Tądien už atradimus, kaip ląstelės jaučia deguonies prieinamumą ir prisitaiko prie jo pokyčių, Nobelio apdovanojimas paskelbtas trims mokslininkams: amerikiečiams Greggui L. Semenzai ir Williamui G.Kaelinui jaunesniajam bei britui serui Peteriui J.Ratcliffe'ui. Teigiama, kad šis atradimas fundamentaliu lygmeniu paaiškina, kaip fiziologinės reakcijos padaro gyvybę išvis įmanoma, o pasiekimai jau dabar medicinoje yra taikomi anemijos ir vėžio gydyme.

Ką reiškia šis mokslininkų darbo įvertinimas, koks yra praktinis tokio darbo panaudojimas ir kodėl šioje istorijoje galime minėti ir Nacionalinį vėžio institutą – išsamus pokalbis su NVI Molekulinės onkologijos laboratorijos vadovu prof. dr. Kęstučiu Sužiedėliu.

– Profesoriau, ar galite kiek įmanoma paprasčiau paaiškinti šio tyrimo ir jo rezultatų svarbą? Ar daug įdirbio šioje temoje jau buvo padaryta?

– Ląstelių gebėjimo prisitaikyti prie kintamo deguonies lygio tyrimai, iš tiesų, kaip ir buvo įvardinta Nobelio premijos paskelbimo ceremonijoje, atskleidė, kaip gyvybė išvis įmanoma. Šiandien, vargu, ar ką nors nustebintume teiginiu, kad gyvybei egzistuoti būtinas deguonis, taigi visiškai akivaizdu, kad gyvybės funkcionavimui būtini ląstelių reakcijos į sumažėjusį deguonies kiekį būdai. Daugiau stebina faktai, kad per didelis deguonies kiekis irgi yra pavojingas gyvybei, netgi egzistuoja apsinuodijimo deguonimi fiziologinės būsenos. Tai ypač aktualu povandeninio nardymo entuziastams, kvėpavimui naudojantiems ne suslėgtą orą, bet dujų mišinį, kuriame deguonies koncentracija yra padidinta. Taigi, gyvybei (ir ne tik gyvūnams, kadangi didelė deguonies koncentracija labai padidina visuotinio oksidavimo riziką) pavojinga tiek per maža, tiek per didelė deguonies koncentracija.

Kęstutis Sužiedėlis. Nacionalinio vėžio instituto nuotr.

Manau, šie tyrimai pagrįstai įvertinti Nobelio premija, kadangi atskleidė gyvybiškai svarbaus gyvūnų gebėjimo savo organizmo ląsteles aprūpinti maždaug stabilios koncentracijos deguonimi, nors jo koncentracija aplinkoje ir kinta, molekulinius procesus. Šių procesų atskleidimas leido kurti naujomis žiniomis pagrįstas pavojingų žmogui ligų gydymo būdus.

Premija įvertintų tyrimų rezultatai leido sukurti vaistus, naudojamus eritrocitų sintezės skatinimui. Šie vaistai gali būti naudojami tiek anemijos, tiek onkologiniams pacientams.

Dar iki Nobelio premija įvertintų tyrimų jau buvo nustatyta, kad gyvūnų organizmai jaučia deguonies lygį kraujyje, o jam kritus (pvz. dėl didesnio deguonies sunaudojimo padidėjus ląstelių energetinių išteklių vartojimui ir gamybai), gyvūnų kvėpavimas padažnėja. Jau buvo nustatyta, kad sumažėjus deguonies, organizme padidėja hormono eritropoietino, skatinančio eritrocitų, pernešančių deguonį ląstelėms, gamybą organizme. Bet nebuvo žinoma, kokie molekuliniai procesai vyksta, sumažėjus deguonies koncentracijai kraujyje.

Nobelio premija įvertinti tyrimai atskleidė, kad dėl deguonies lygio kraujyje skirtumų pakinta hipoksijos (deguonies trūkumo) indukuojamo veiksnio (HIF) koncentracija organizme. Buvo nustatyta, kad eritropoietino sintezė taip pat priklauso nuo HIF, kadangi HIF aktyvina eritropoietino geno raišką. Tai nustatė nepriklausomai tyrimus vykdę G.L. Semenza ir seras P. J. Ratcliffe. Trečias iš apdovanotų tyrėjų – W.G.Kaelinas jaunesnysis – praėjusio amžiaus pradžioje tyrinėjo nuo paveldimo von Hippel-Lindau (VHL) sindromo kenčiančius pacientus. Šiam sindromui būdinga padidėjusi tam tikrų vėžio formų vystymosi rizika. Tyrėjas nustatė, kad paveldimą sindromą lemia paveldima VHL geno mutacija, o šia mutacija pasižyminčiose ląstelėse yra padidėjusi su hipoksija susijusių genų raiška. Į pažeistas ląsteles įvedus nemutavusį VHL geną, su hipoksija susijusių genų raišką ląstelėse sumažėdavo. Taip pat buvo nustatyta, kad įvedus nemutavusį VHL geną tokiose ląstelėse sumažėdavo ir HIF koncentracija. Taigi, buvo nustatyti molekuliniai veiksniai HIF, VHL, jų tarpusavio ryšys ir sąsaja su hipoksija. Bet dar nebuvo aišku, kokie molekuliniai veiksniai pajunta deguonies koncentracijos kraujyje pokyčius. Tai paaiškėjo jau šio amžiaus pradžioje, kai buvo nustatyta, kad esant normalioms deguonies koncentracijoms kraujyje HIF baltymas yra modifikuojamas nuo deguonies priklausomiems fermentams prolino hidroksilazėms prijungiant hidroksilo grupes prie baltymo dviejų prolino aminorūgšties liekanų. Dėl šios modifikacijos VHL gali sąveikauti su IHF, o dėl sąveikos pažymi IHF degradacijai, todėl esant normalioms deguonies koncentracijoms kraujyje IHF yra iškart degraduojamas, vos tik susintetintas, todėl nepadidėja nuo šio transkripcijos veiksnio priklausomų genų raiška (vienas kurių yra ir eritropoietino genas). Taigi, esant normalioms deguonies koncentracijos kraujyje deguonies įsisavinimas organizmo ląstelėse nėra skatinamas ir taip ląstelės apsaugomos nuo per didelių deguonies dozių. Bet vos tik sumažėja deguonies kraujyje, prolino hidroksilazės praranda aktyvumą, todėl VHL nebesąveikauja su IHF. IHF nedegraduojamas ir jo koncentracija staiga išauga. Tuomet padidėja nuo hipoksijos priklausomų genų raiška, užtikrinančių tiek padidintą deguonies įsisavinimą, tiek padažnėjusį kvėpavimą. O nuo VHL sindromo kenčiančių pacientų organizme, kadangi jie neturi funkcionalaus VHL, IHF koncentracija nuolat aukšta, nepriklausomai nuo deguonies koncentracijos. Vėliau paaiškėjo, kad tai lemia ir vėžio vystymąsi. 

– Pratęsiant jūsų atsakymą, jog pasiekimai jau dabar medicinoje yra taikomi anemijos ir vėžio gydyme, gal galite papasakoti, kur ir kaip? Ar Nacionalinis vėžio institutas tiesiogiai ar netiesiogiai naudojasi šių tyrimų vaisiais?

– Premija įvertintų tyrimų rezultatai leido sukurti vaistus, naudojamus eritrocitų sintezės skatinimui. Šie vaistai gali būti naudojami tiek anemijos, tiek onkologiniams pacientams. Šiuos vaistus NVI dažnai skiria onkologijos pacientams, kuriems taikoma priešvėžinė chemoterapija. Tarp chemoterapijos seansų pacientams skiriamas eritropoietinas kraujo ląstelių atstatymui. Kitas su Nobelio premija apdovanotų tyrimų rezultatų panaudojimo pavyzdys – angiogenezės slopiklių kūrimas. Nustatyta, kad vėžinės ląstelės geba skatinti angiogenezę (naujų kraujagyslių susidarymą) irgi tuo pačiu nuo hipoksijos priklausomu mechanizmu. Mechanizmo išaiškinimas, premija apdovanotų tyrimų metu, leido kurti angiogenezės slopiklius, kurie dažnai derinami su kitomis priešvėžinės terapijos priemonėmis onkologiniams pacientams. Taigi, manau, galima tvirtinti, kad ne tik NVI, bet ir visi Lietuvos gydytojai onkologai tiesiogiai taiko šių tyrimų rezultatus pacientų gydymui.

– Ar tokių fundamentinių klausimų kaip šis dar daug ir ar šis atradimas išties yra smarkiai išsiskiriantis iš įprastinio medicinos progreso?

– Nedėkinga užduotis Nobelio premija apdovanotus tyrimus lyginti su dar neapdovanotais, kurie, tikėtina, verti tokio apdovanojimo. Akivaizdu, ląstelių prisitaikymas prie kintančio deguonies lygio yra fundamentalus reiškinys. Tiek per maža, tiek per didelė deguonies koncentracija – potenciali rizika. Nenuostabu, kad evoliucijos metu gyvybė užsitikrino subtilų prisitaikymo mechanizmą. Šis mechanizmas yra gražus pats savaime. Atradimai, leidę suprasti šį subtilų mechanizmą taip pat yra grožis. Neabejoju, kad šie tyrimai įvertinti pelnytai. Taip pat tikiu, kad yra dar daug įvertinimo vertų tyrimų, kurie, tikėtina, bus įvertinti gal jau kitąmet.

– Ir pabaigai, klausimas apie onkologiją – ar esame ant pokyčių slenksčio diagnozuojant ir gydant vėžį? Žmonės neretai klausia paprastai – kada bus tabletė nuo vėžio?

– Onkologijoje nuolat atrandama naujų žinių ir visada atrodo, kad onkologija ant naujo proveržio slenksčio. Deja, vis patvirtinama, kad vėžio biologija – labai sudėtinga sritis. Tiesa, galima išskirti kelis etapus vėžio biologijos tyrimuose. Vieną jų pavadinčiau siekiu išsiaiškinti, kas yra vėžys etapu. Šiame etape buvo siekiama nustatyti, kaip, kokie procesai lemia ląstelių supiktybėjimą, vėžio vystymąsi. Svarbus šio etapo vėžio biologijos tyrėjų laimėjimas – vėžinių ląstelių kultūrų sukūrimas. Tai leido eksperimentiškai patvirtinti vėžio vystymosi kelius. Deja, šiandien jau neabejojama, kad klasikinės vėžinių ląstelių linijų kultūros nelabai tinkamas įrankis naujų, veiksmingesnių priešvėžinių terapijos strategijų kūrimui. Bet mes vėl esame ant naujo vilčių suteikiančio slenksčio. Nustatyta, kad atitinkamai auginamos šių ląstelių kultūros (erdvinės kultūros, organoidai) yra daug tinkamesnė tyrimų sistema. Šiandien šios modelinės sistemos yra sukurtos. Naudojamos visame pasaulyje, taip pat ir Lietuvoje, taip pat ir NVI, todėl pagrįstai galime tikėtis, jei ne universalios tabletės nuo vėžio, tai bent jau veiksmingesnės pagalbos pacientams.

Pernykštės Nobelio premijos atradimai lėmė vėžio imunoterapijos sukūrimą, o šiųmetinės – vėžio angiogenezės blokatorių sukūrimą. Abi šios vėžio gydymo strategijos yra unikalios, nes taikosi ne į patį naviką, o į jo aplinką. Reiškia, jau šiandien dėl tokių atradimų turim naują požiūrį į vėžio gydymą ir labai tikime, kad vis platesnis inovatyvių vaistų sąrašas bus prieinamas ir Lietuvoje.

– Ačiū už pokalbį.